Análise de Casos de Câncer de Tireoide

Um Estudo de Coorte Retrospectivo

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Beatriz Lima Silveira
Esley Caminhas Ferreira

Universidade Federal do Espírito Santo

Slides disponíveis em GitHub

Tópicos

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• Introdução
• Banco de dados
• Descrição da coorte
• Modelo Logístico
• Resultados e interpretações
• Conclusões

Introdução

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• Câncer de tireoide: crescimento anormal das células da tireoide, afeta metabolismo, frequência cardíaca e pressão arterial; é raro, mas o mais comum do sistema endócrino.

• Estudo: coorte em Hamadan com 383 pacientes diagnosticados.

• Dados coletados:

  • Perfil pré-doença: gênero, idade, tabagismo.

  • Estado da doença: patologia, foco e tamanho do tumor.

  • Resposta: tratamento e recorrência.

• Análise: métodos estatísticos para dados categóricos e descrição básica.

• Objetivo do modelo de regressão: identificar fatores associados à recorrência em pacientes curados.

Banco de dados

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Foi coletado dos 383 individuos, 17 variáviaveis sendo 16 de carater categórico e uma númerica.

1. Faixa Etária (faixa_etaria)
   O dado de idade foi registrado pontualmente, mas para fim de organização neste trabalho adotaremos faixas etárias:
   • Adolescente: Idade entre 14 e 19 anos.
     
   • Jovem Adulto: Idade entre 20 e 34 anos.
     
   • Adulto: Idade entre 35 e 59 anos.
     
   • Idoso: Idade a partir de 60 anos.
2. Gênero (genero)
   Gênero do paciente:
   • Mulher: Pacientes do sexo feminino.
     
   • Homem: Pacientes do sexo masculino.
3. Fumante (fumante)
   Se o paciente é fumante no momento do diagnóstico (não inclui ex-fumantes):
   • Não: Pacientes que não fumam.
     
   • Sim: Pacientes que fumam.
4. Histórico de Fumo (historico_fumante)
   Se o paciente já foi fumante por um período longo (inclui fumantes atuais e ex-fumantes):
   • Não: Pacientes sem histórico de tabagismo.
     
   • Sim: Pacientes com histórico de tabagismo.

Banco de dados

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5. Histórico de Radioterapia (historico_radioterapia)
   Se a pessoa já fez tratamento de radioterapia:
   • Não: Pacientes sem histórico de radioterapia.
     
   • Sim: Pacientes com histórico de radioterapia.
6. Função da Glândula Tireoide (quadro_tireoide)
   Estado da função da tireoide:
   • Eutireoide: Função normal.
     
   • Hipertireoidismo Clínico.
     
   • Hipotireoidismo Clínico.
     
   • Hipertireoidismo Subclínico.
     
   • Hipotireoidismo Subclínico.
7. Risco (risco)
   Classificação de risco de progressão ou recidiva com base em exames médicos:
   • Baixo.
     
   • Alto.
8. Exame Físico (exame_fisico)
   Presença de bócio (aumento anormal da tireoide):
   • Bócio nodular único à esquerda.
     
   • Bócio nodular único à direita.
     
   • Bócio multinodular.
     
   • Bócio difuso.

Banco de dados

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9. Adenopatia (adenopatia)
   Aumento dos gânglios linfáticos (pode indicar metástase linfática):
   • Não: Sem adenopatia.
     
   • Direita.
     
   • Extensivo.
     
   • Esquerda.
     
   • Bilateral.
     
   • Posterior.
10. Patologia (patologia)
    Tipo de câncer:
    • Micropapilar.
      
    • Papilar.
      
    • Folicular.
      
    • Células de Hurthle.
11. Foco (foco)
    Quantidade de tumores:
    • Unifocal: Tumor único.
      
    • Multifocal: Múltiplos tumores.
12. T – Tamanho do Tumor Primário (T)
    • TX: Não pode ser avaliado.
      
    • T0: Sem evidência de tumor primário.
      
    • T1, T2, T3, T4: Indicadores de tamanho/extensão.

Banco de dados

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13. N – Envolvimento dos Linfonodos Regionais (N)
    • NX: Não pode ser avaliado.
      
    • N1, N2, N3: Grau de envolvimento (N1 menos extenso, N3 mais extenso).
14. M – Metástases à Distância (M)
    • MX: Não pode ser avaliado.
      
    • M0: Sem metástases.
      
    • M1: Com metástases.
15. Estágio (estagio)
    Extensão do câncer (definido pelo sistema TNM):
    • I
      
    • II
      
    • III
      
    • IV
16. Resposta ao Tratamento (resposta_tratamento)
    Avaliação da resposta terapêutica:
    • Indeterminado.
      
    • Excelente.
      
    • Estrutura incompleta.
      
    • Bioquímica incompleta.
17. Recorrência (recorrencia)
    Se houve nova ocorrência do câncer:
    • Não.
      
    • Sim.

Descrição da Coorte

Perfil pré diagnóstico e grupo de risco

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Testes de Indepedência

Caracteristica	Baixo	Alto	p_value
faixa_etaria			<0.001
Adolescente	3 (1.2%)	4 (3.0%)
Jovem Adulto	115 (46%)	42 (31%)
Adulto	108 (43%)	53 (40%)
Idoso	23 (9.2%)	35 (26%)
genero			<0.001
Homem	27 (11%)	44 (33%)
Mulher	222 (89%)	90 (67%)
fumante			<0.001
Não	234 (94%)	100 (75%)
Sim	15 (6.0%)	34 (25%)

	Caracteristica	Baixo	Alto	p_value
12	historico_fumante			<0.13
13	Não	235 (94%)	120 (90%)
14	Sim	14 (5.6%)	14 (10%)
15	historico_radioterapia			<0.008
16	Não	248 (100%)	128 (96%)
17	Sim	1 (0.4%)	6 (4.5%)
18	quadro_tireoide			<0.079
19	Eutireoide	216 (87%)	116 (87%)
20	Hipertireoidismo Clínico	14 (5.6%)	6 (4.5%)
21	Hipertireoidismo Subclínico	5 (2.0%)	0 (0%)
22	Hipotireoidismo Clínico	9 (3.6%)	3 (2.2%)
23	Hipotireoidismo Subclínico	5 (2.0%)	9 (6.7%)

Descrição da Coorte

Perfil pré diagnóstico e grupo de risco

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Medidas de Associação

Medida	Niveis
Coeficiente Phi	0 : Nenhuma 0.1 - 0.3 : Fraca 0.3 - 0.5 : Moderada > 0.5 : Forte
Coeficiente de Contingência	0 : Nenhuma 0.1 - 0.2 : Fraca 0.2 - 0.4 : Moderada > 0.4 : Forte
V de Cramer	0 : Nenhuma 0.1 - 0.2 : Fraca 0.2 - 0.4 : Moderada > 0.4 : Forte

Variavel	Coef_Phi	Coef_Contingencia	V_Cramer
faixa_etaria	Não aplicável	Fraca	Moderada
gênero	Fraca	Fraca	Fraca
fumante	Fraca	Fraca	Fraca
histórico_radioterapia	Fraca	Fraca	Fraca

Descrição da Coorte

Perfil pré diagnóstico e histórico médico com incidência de reocorência

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Distribuição das características de perfil pré diagnótico por reocorrência

Descrição da Coorte

Perfil pré diagnóstico e histórico médico com incidência de reocorência

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Distribuição de caracteristicas clínicas por reocorrência

Descrição da Coorte

Perfil pré diagnóstico e histórico médico com incidência de reocorência

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Distribuição de patologia para reocorrência

Descrição da Coorte

Perfil pré diagnóstico e histórico médico com incidência de reocorência

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Distribuição de estagio por reocorrência

Descrição da Coorte

Perfil pré diagnóstico e histórico médico com incidência de reocorência

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Distribuição de histórico de radioterapia por reocorrência

Descrição da Coorte

Perfil pré diagnóstico e histórico médico com incidência de reocorência

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Distribuição de reocorrênica para as demais váriaveis

Descrição da Coorte

Perfil pré diagnóstico e histórico médico com incidência de reocorência

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Medidas de associação

Variavel	Coef_Phi	Coef_Contingencia	V_Cramer
faixa_etaria	Não aplicável	Moderada	Moderada
genero	Forte	Moderada	Forte
fumante	Forte	Forte	Forte
historico_fumante	Fraca	Fraca	Fraca
historico_radioterapia	Fraca	Fraca	Fraca
quadro_tireoide	Não aplicável	Nenhuma	Nenhuma
exame_fisico	Não aplicável	Fraca	Fraca
adenopatia	Não aplicável	Forte	Forte
estagio	Não aplicável	Nenhuma	Nenhuma
patologia	Não aplicável	Moderada	Moderada
foco	Moderada	Moderada	Moderada
risco	Forte	Forte	Forte
resposta_tratamento	Não aplicável	Forte	Forte
T	Não aplicável	Moderada	Moderada
N	Forte	Moderada	Forte
M	Moderada	Moderada	Moderada

Modelo Logístico

Definição

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A fórmula geral do modelo logístico é:

\[ \text{logit}\big(P(Y=1 \mid X_1, X_2, \dots, X_k)\big) = \ln\frac{P(Y=1 \mid X_1, \dots, X_k)}{1 - P(Y=1 \mid X_1, \dots, X_k)} = \beta_0 + \beta_1 X_1 + \beta_2 X_2 + \dots + \beta_k X_k \]

Onde:

• \(P(Y=1 \mid X_1, X_2, \dots, X_k)\) é a probabilidade de ocorrência do evento (Y = 1) dado os preditores \(X_1, X_2, \dots, X_k\);

• \(beta_0\) é o intercepto do modelo;

• \(beta_1, \dots, \beta_k\) são os coeficientes associados aos preditores \(X_1, \dots, X_k\).

Regularização Lasso

Seleção de variáveis

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Quando a variável resposta (Y) é binária, podemos aplicar o Lasso à regressão logística para selecionar variáveis.

O modelo logístico regularizado com Lasso minimiza a função de perda penalizada:

\[ \hat{\beta}^{\text{Lasso}} = \arg \min_{\beta} \Bigg\{ - \sum_{i=1}^{n} \Big[ y_i \ln \hat{p}_i + (1 - y_i) \ln (1 - \hat{p}_i) \Big] + \lambda \sum_{j=1}^{p} |\beta_j| \Bigg\} \]

onde:

\[ \hat{p}_i = P(Y_i = 1 \mid X_i) = \frac{1}{1 + \exp[-(\beta_0 + \sum_{j=1}^{p} \beta_j x_{ij})]}. \]

Regularização Elastic Net

Seleção de variáveis

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O Elastic Net é uma técnica de regularização que combina as penalidades Lasso (L1) e Ridge (L2), aproveitando os benefícios de ambas: seleção de variáveis e estabilidade em presença de multicolinearidade.

O Elastic Net minimiza a seguinte função de perda penalizada:

\[ \hat{\boldsymbol{\beta}}^{\text{Elastic Net}} = \arg\min_{\boldsymbol{\beta}} \Bigg\{ \sum_{i=1}^n \left( y_i - \beta_0 - \sum_{j=1}^p \beta_j x_{ij} \right)^2 + \lambda \Big[ \alpha \sum_{j=1}^p |\beta_j| + \frac{1}{2}(1 - \alpha) \sum_{j=1}^p \beta_j^2 \Big] \Bigg\} \]

• \(y_i\) é a variável resposta;
• \(x_{ij}\) são os preditores, geralmente padronizados (\(tilde{x}_{ij} = \frac{x_{ij} - \bar{x}_j}{s_j}\)) para que a penalização seja aplicada de forma equilibrada;
• \(\beta_j\) são os coeficientes a serem estimados;
• \(\lambda \ge 0\) controla a intensidade total da penalização;
• \(\alpha \in [0,1]\) define a proporção entre as penalidades L1 (Lasso) e L2 (Ridge)

Separação completa/quase-completa

Solução de Firth

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• Separação completa/quase-completa: ocorre quando uma combinação de preditores separa perfeitamente (ou quase) os dois desfechos

• Problema: os coeficientes ML tendem a \(\pm \infty\), erros padrão explodem, tornando inferências não confiáveis.

Solução de Firth (1993):

Penalização da função de verossimilhança:

\[ L^*(\boldsymbol{\beta}) = L(\boldsymbol{\beta}) \left| \mathbf{I}(\boldsymbol{\beta}) \right|^{1/2} \]

• Regulariza a estimação, evitando coeficientes infinitos;

• Atua como um “prior implícito” puxando estimativas para zero;

• Produz sempre estimativas finitas, mesmo em separação completa;

• Reduz viés em amostras pequenas e melhora propriedades assintóticas.

Resultados

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Modelo Logístico (Parte 1)

Variavel	OR	IC_inf	IC_sup
T1 (ref.)	1	-	-
T2	0.37	0.034	7.15
T3	0.50	0.033	8.61
T4	2.79	0.0023	363.62
N0 (ref.)	1	-	-
N1	3.87	0.43	36.58
Homem (ref.)	1	-	-
Mulher	0.35	0.061	2.09
Eutireoide (ref.)	1	-	-
Hipertireoidismo Clínico	0.25	0.006	6.29
Hipertireoidismo Subclínico	8.51	0.046	502.68
Hipotireoidismo Clínico	2.72	0.015	51.93
Hipotireoidismo Subclínico	0.17	0.00065	5.71

Modelo Logístico (Parte 2)

	Variavel	OR	IC_inf	IC_sup
14	Ausente (ref.)	1	-	-
15	Presente	0.93	0.14	7.01
16	Células de Hurthle (ref.)	1	-	-
17	Folicular	8.27	0.23	1155.65
18	Micropapilar	3.46	0.011	868.63
19	Papilar	6.13	0.30	585.78
20	Alto (ref.)	1	-	-
21	Baixo	0.26	0.031	1.83
22	Bioquímica incompleta (ref.)	1	-	-
23	Estrutura incompleta	15.26	2.34	168.82
24	Excelente	0.04	0.0023	0.25
25	Indeterminado	0.19	0.023	0.93
26	I (ref.)	1	-	-
27	Acima de I	4.23	0.49	127.03

Resultados

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Resultados

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Conclusão

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• Modelo estatisticamente significativo (Likelihood ratio test = 237.2257, \(p < 0.001\)).

• Variáveis preditoras significativas:

  • Estrutura incompleta: aumento do risco de recorrência (\(\beta\) = 2.725, p = 0.003).

  • Excelente: efeito protetor, menor risco de recorrência (\(\beta\) = -3.227, p = 0.0004).

  • Indeterminado: efeito protetor (\(\beta\) = -1.686, p = 0.041).

• Outras variáveis clínicas e patológicas: Não significativas após ajuste.

• Método de Firth: Adequado para lidar com separação completa ou quase-completa, garantindo estimativas estáveis e finitas.

• Implicações clínicas: A resposta ao tratamento pode ser um marcador prognóstico central, integrando informações de múltiplos fatores em uma única medida.

• Sugestão para estudos futuros: Investigar interações entre a resposta ao tratamento e outros fatores prognósticos em amostras maiores.

Fim!